击败血肉之墙后，你的世界将永久性地转变为困难模式，这是一个更困难且内容更丰富的游戏阶段。此时的首要任务是使用肉山掉落的神圣之锤，前往腐化之地或猩红之地破坏恶魔祭坛或猩红祭坛，每次破坏都会在世界中随机生成一种新的高级矿石矿脉，这些矿石是后续发展的基石。世界会新增神圣之地与地下神圣之地生态，并且腐化、猩红之地会开始加速蔓延，需要留意其对环境的侵蚀。这个转变不可逆转，敌人强度会显著提升，因此必须尽快更新你的装备以应对挑战。
装备更新的核心是顺序开采新矿石并制作对应的工具与防具。破坏祭坛后，世界会按顺序解锁三组对应矿石：钴蓝或钯金、秘银或山铜、精金或钛金。你应首先挖掘足够的第一组矿石，制作出钴钻头或钯金钻头，这将极大提升你的采矿效率。用第二组矿石制作出困难模式专属的砧，这是合成更高级装备的必要工作台。在此基础上，逐步制作并升级你的盔甲套装、武器和配饰，例如将配饰合成为更强大的版本，以提升伤害输出与生存能力。
在提升装备的同时，你需要有计划地探索新增区域并收集关键资源。神圣之地地表与地下会刷新新的敌人，击败它们有概率掉落独角兽角、光明之魂等材料，这些是制作翅膀、神圣套及众多强力武器的必需品。深入地下腐化之地或猩红之地的洞穴层，则可以收集暗影之魂。这两种魂是困难模式中期合成体系的核心材料。在冰雪环境等特定区域对抗新的敌人，有机会获取实用的前期过渡装备。
完成基础准备后，游戏进程将导向一系列更强的机械BOSS挑战。困难模式中期需要按顺序击败机械蠕虫、双子魔眼和机械骷髅王，它们被统称为机械三王。击败机械三王会促使丛林发生剧变，生成世纪之花花苞。破坏花苞将召唤并击败世纪之花，从而允许你进入丛林神庙击败石巨人。在此之后，地牢门口会出现邪教徒，击败他将引发月亮事件，最终导向与游戏终极BOSS月球领主的战斗。
