开启二周目的前提是完成一周目剧情，这意味着玩家需要击败精灵联盟的四天王和冠军。完成后，存档并重新加载游戏，系统会自动进入二周目模式玩家的角色等级、背包物品和队伍配置都会保留，方便继续冒险。进入二周目后，玩家会发现自己从家门前开始。大木博士会立即来访，询问宝可梦图鉴的收集情况。如果图鉴中已记录至少60种宝可梦，大木博士会帮你升级到全国图鉴模式。这需要提前在一周目积累足够的种类，否则无法触发升级。升级后，玩家可以捕捉更多种类的宝可梦，包括一些强力精灵，如裂空座，这对后续冒险至关重要。
玩家需前往精灵联盟尝试挑战四天王。但到达后会发现冰王科拿已外出旅游，暂时无法进行挑战。这提示玩家转向其他任务线，即探索七岛区域。从枯叶市乘船前往一岛，这是二周目新开放的区域。在岛上网络中心，与NPC对话得知系统需要红宝石才能正常运作，从而开启寻找宝石的支线任务。
为获取红宝石，玩家需从一岛向右冲浪，到达灯火山区域。上山后进入洞穴，在顶层通过推石机关可以遭遇并捕捉火焰鸟。下山后，在山脚右侧会发现两个火箭队余党守卫的洞穴，击败他们后进入深处，即可找到红宝石。返回网络中心将红宝石交给NPC，他会请求玩家再寻找蓝宝石，并赠送彩虹通行证，允许自由穿梭于七岛之间。
获得彩虹通行证后，玩家可以访问更多岛屿，如四岛，那里是冰王科拿的家乡。冲浪进入右侧的冰洞，但初期瀑布无法攀爬，需要后续道具解决。这些新区域包含隐藏要素和特殊事件，比如在七岛间移动时会遇到更强大的训练师和稀有宝可梦，提升游戏挑战性。
